UNA NUEVA PERSPECTIVA SOBRE LA TERAPIA COVID-19

Todas las declaraciones de este texto están respaldadas por referencias bibliográficas.

Cómo evoluciona la enfermedad

Covid-19 es una enfermedad inofensiva o casi inofensiva en la mayoría de los casos, pero a veces es devastadora y letal. Unos días después de contraer la infección, empiezan síntomas que afectan al sistema respiratorio (tos seca, dolor de garganta, fiebre) o al sistema gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea). Generalmente, estos síntomas disminuyen con rapidez,  algunos pacientes pierden el sentido del olfato y el gusto, signo de agresión de los nervios y bulbos olfatorios por parte del virus. Algunos pacientes desarrollan neumonía intersticial bilateral que dura varias semanas y luego evoluciona hacia la curación, algunos con secuelas permanentes más graves que otros. Sin embargo, en algunos casos, las condiciones clínicas empeoran rápida y dramáticamente, ya en el sexto-séptimo día, con la aparición de insuficiencia respiratoria (SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda) y daño multiorgánico (corazón, hígado, riñón y cerebro). Sorprendentemente, los eventos se precipitan cuando la carga viral (la concentración del virus en el cuerpo) ya ha disminuido considerablemente.

Lamentablemente. ¿Cómo es posible que cuando  el virus tiende a desaparecer, los síntomas empeoren en lugar de mejorar? Evidentemente, han entrado en juego otros factores, y el papel del virus pasa a un segundo plano: se trata de una reacción inflamatoria violenta, no proporcional al propósito de eliminar el virus, apoyada por lo que los expertos en la materia denominan una «Tormenta de citocinas». Las citocinas son una gran familia de moléculas que regulan la homeostasis (equilibrio) del organismo e intervienen cuando algún factor externo (incluidos los virus) o interno perturba este equilibrio. El aumento incontrolado de citocinas proinflamatorias, pierde el equilibrio con las citocinas antiinflamatorias y tiende a causar daño a los órganos. El tejido más afectado por esta tormenta de citocinas, además de las células de los alvéolos pulmonares, es el endotelio vascular, es decir, la fina capa de células que recubre la pared interna de los vasos sanguíneos. Cuando se daña el endotelio, se forman coágulos que tienen un propósito reparador, pero que a menudo obstruyen el vaso sanguíneo (trombosis). El resultado es que al daño isquémico causado por los coágulos en el corazón, cerebro, etc. se suma al daño directo causado por el virus y las citocinas.

Estrategias terapéuticas actuales

La terapia Covid-19 utilizó las experiencias adquiridas durante la epidemia de SARS que comenzó en 2002 en China y terminó dos años después, la cual también fue causada por un coronavirus.  En la cual, se utilizan fármacos antivirales y suero hiperinmune, destinados a neutralizar el virus, y fármacos que contrarrestaban la reacción inflamatoria como la cortisona y los fármacos anti-citocinas.  Estas últimas inhiben la acción de las citocinas proinflamatorias y se diferencian entre sí según el tipo de citocina sobre las que actúan. Los fármacos anticoagulantes también se utilizan para limitar el daño tromboembólico (pero aumentando el riesgo de daño hemorrágico). A juzgar por el número de muertos o curados con graves daños residuales de los que nadie habla, este abordaje terapéutico no ha dado los resultados deseados. Adicionalmente,  está el problema de los altos costos que impiden el uso de estos medicamentos a gran escala, y el de los frecuentes y en ocasiones graves efectos secundarios.

¿Que no está funcionando?

Dada la compleja dinámica de los eventos descritos anteriormente, la terapia adecuada en la primera fase de la enfermedad (fase viral) ya no es adecuada en la fase inflamatoria posterior. Los antivirales (Remdesivir, cuesta €2.076 por 5 días de terapia), suponiendo que funcionen, solo sirven en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la carga viral es alta y el paciente todavía está relativamente estable, porque la fase inflamatoria aún no ha comenzado; sin embargo, han sido suministrados a pacientes hospitalizados, cuando ya están graves y es demasiado tarde. La baja eficiencia de los igualmente costosos fármacos anticitocinas (Anakinra, Tocilizumab, etc.) se explica fácilmente por el hecho de que actúan sobre una sola citocina, cuando existen al menos 50 citocinas diferentes cuyas funciones individuales no se conocen con exactitud. También hay otras moléculas responsables de la reacción inflamatoria, tan importantes como las citocinas, que nadie ha tenido nunca en cuenta. En consecuencia, las terapias actuales son solo parciales y, en consecuencia, los resultados también han sido parciales.

Papel de los radicales libres de oxígeno (RLO) y los radicales libres de nitrógeno (RLN)

Hemos leído cientos de artículos científicos sobre Covid 19, pero nunca nos hemos encontrado con la palabra «RADICAL LIBRE». Sin embargo, su papel fundamental en el capítulo “INFLAMACIÓN” ha sido ampliamente descrito y demostrado, tanto que ingresando las palabras clave “radicales libres e inflamación” en Google, aparecen alrededor de 30 millones de resultados. Si lo que mata al paciente Covid es la reacción inflamatoria, y esta es provocada por los radicales libres, no podemos ignorarlos.  Lamentablemente, han sido trivializados por el mercado de suplementos alimenticios y cosméticos ineficaces, pero son de extrema importancia para la regulación de muchos procesos fisiológicos y patológicos. Los radicales libres son moléculas químicamente inestables que tienden a robar electrones de todo lo que encuentran y, en el caso de las células del cuerpo, pueden causar, si se producen en exceso, un daño rápido y grave a la pared celular y su ADN. Adicionalmente, las RLO regulan con una acción de señal, la producción de citocinas inflamatorias. El daño celular causado por un exceso de radicales libres se anticipa y se suma al daño de las citocinas. Al bloquear la producción de radicales libres, quizás sea posible desactivar este catastrófico proceso destructivo.

Consecuencias terapéuticas

Hasta donde sabemos, pero aceptamos gustosos que nos contradigan, solo hay una sustancia capaz de inhibir eficazmente la producción de radicales libres y la tormenta de citocinas: el azul de metileno, un fármaco antiguamente utilizado para el tratamiento de la malaria, las infecciones del tracto urinario y para el tratamiento de la metahemoglobinemia, una enfermedad muy peligrosa que puede ser congénita o adquirida tras la ingestión de productos químicos o agua de pozo que contiene nitratos o cianuro. Entrando al aspecto técnico, puede bloquear la producción de las tres categorías de sustancias responsables de la reacción hiperinflamatoria en su origen:

1. Bloquear la producción de anión superóxido (progenitor de radicales libres de oxígeno).

Ver: Salaris SC, et al. Methylene blue as an inhibitor of superoxide generation by xanthine oxidase. A potential new drug for the attenuation of ischemia/reperfusion injury.

Biochem Pharmacol 1991 Jul 15;42(3):499-506.

2. Bloquear la producción de óxido nítrico (progenitor de radicales libres nitrogenados).

Ver: Mayer B, et al. Inhibition of nitric oxide synthesis by methylene blue. Biochem Pharmacol 1993 Jan 26;45(2):367-74.

3. Bloqueo de la producción de citocinas.

Ver: Denny JT, et al. Methylene blue treatment for cytokine release syndrome-associated vasoplegia following a renal transplant with rATG infusion: A case report and literature review. Exp Ther Med 2015.  May;9(5):1915-1920.

Estudios recientes también han demostrado que el azul de metileno tiene una poderosa acción antiviral, lo que lo hace adecuado para contrarrestar la fase viral e inflamatoria de la enfermedad.

Ver: Mathieu Gendrot, et al. Methylene blue inhibits replication of SARS-CoV-2 in vitro. Int J Antimicrob Agents. 2020 Oct 16;106202. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106202. Online ahead of print.

El azul de metileno es bien tolerado y el único efecto secundario es la decoloración azulada reversible de la orina. Adicionalmente, tiene muy pocas contraindicaciones: está contraindicado en sujetos que padecen favismo, y también está contraindicada la ingesta simultánea de fármacos antidepresivos pertenecientes a los inhibidores de la recaptación de serotonina. Estos medicamentos deben suspenderse durante el período de tratamiento con azul de metileno. Administrado en una vena, se ha probado con éxito en el choque séptico, que tiene muchas similitudes con la dificultad respiratoria y el síndrome de disfunción multiorgánica de Covid-19 y, por lo tanto, se puede utilizar mediante infusión venosa en pacientes de UCI-Covid. Si se toma por vía oral durante los primeros síntomas de Covid-19, además de la acción antiviral, probablemente ayudará a prevenir la reacción inflamatoria y reducir esta enfermedad al rango de una simple gripe. El producto debe ser elaborado por un farmacéutico, y el costo de una terapia completa con azul de metileno es de unos €8 por paciente; podría reducirse a la mitad si se prepara a gran escala. Teniendo en cuenta la enorme ronda de dinero que ha puesto en marcha la pandemia y los enormes intereses involucrados, difícilmente se tomará en consideración esta propuesta terapéutica con un costo insignificante, incluso si la justificación que sustenta su uso es mucho más sólida que la que condujo a las guías terapéuticas vigentes.

¿Cómo debe suministrarse?

Actualmente, el paciente hisopo-positivo, asintomático o con pocos síntomas, se encuentra aislado a la espera de un posible empeoramiento. En esta fase (fase viral) no se administra ninguna terapia, salvo paracetamol para la fiebre y algún jarabe para la tos, y contamos con la benevolencia del destino. Cuando aparecen la neumonía y la insuficiencia respiratoria (fase inflamatoria), la batalla ya está perdida: el paciente es hospitalizado y tratado con antivirales (si los hay, y en cualquier caso ahora no son muy útiles porque son tardíos), oxígeno (muchas veces nocivo, pero hoy se entiende mejor cómo usarlo), cortisona y anticoagulantes: se trata de perseguir una situación que se está precipitando y que ahora está fuera de control. El azul de metileno debe tomarse apenas aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad. Como el farmacéutico tarda varios días en prepararlo, ya debe estar en casa. Su acción antiséptica contrarresta la replicación y propagación del virus por todo el organismo. La acción inhibidora de la producción de citocinas y radicales libres previene la reacción hiperinflamatoria letal. Dado que los síntomas de aparición de Covid-19 son indistinguibles de los de una gripe, lo que hace imposible un diagnóstico diferencial hasta que se obtenga el resultado de un frotis nasofaríngeo, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente, si es gripe, estará bien y no habrá ningún daño. Puede asociarse a terapias convencionales. La dosis es de 3 mg por cada kg de peso corporal por día, dividida en 3 tomas.

Estos son los supuestos teóricos, difícilmente discutibles. Se necesita prueba de ensayo clínico. La nuestra es una propuesta terapéutica dirigida a quienes luchan en primera línea, es decir, al practicante general. Es en esta etapa que se puede ganar la guerra, la llegada del paciente a cuidados intensivos marca la derrota. Para una epidemia de este tamaño, las camas de hospital nunca serán suficientes, la enfermedad debe ser tratada en su inicio por médicos de familia que actualmente no tienen cómo defenderse.. No estamos seguros de que el azul de metileno funcione, incluso si las suposiciones teóricas están ahí, pero como no tiene efectos secundarios, no tenemos nada que perder al usarlo. El Ministerio de Salud debería lanzar un ensayo clínico a gran escala para verificar cuál, en papel, parece ser el tratamiento más eficaz para combatir el Covid-19. La solución definitiva al problema debería venir con la vacuna. Entre las muchas vacunas en estudio, la desarrollada por las empresas Pfizer y Biontech parece muy prometedora, incluso si presenta algunos problemas críticos para el almacenamiento y la distribución. Probablemente estas dificultades se superarán, Pfizer y Biontech son dos grandes empresas, y podrían llegar otras vacunas al mercado. Sin embargo, la disponibilidad para todos no está cerca, todavía pasarán muchos meses antes de que tengamos una vacuna segura y efectiva, y la emergencia es ahora.